Utworzone zostało 1 sierpnia 1945 jako polskie Muzeum Miejskie w Szczecinie. Założycielem i organizatorem placówki był przybyły z Poznania Lech Krzekotowski, a jego działania wspierał pionier szczecińskiego muzealnictwa - Kazimierz Haska. Muzeum przejęło pozostałości zbiorów Stadtmuseum na Hakenterasse (dziś Wały Chrobrego) i Pommersches Landesmuseum - dawniej Pałac Sejmu Stanów przy ul. Staromłyńskiej 27. Rozpoczęło także kolekcjonowanie polskiej sztuki współczesnej. W kolejnych latach zwiększało swoje zbiory najpierw dzięki depozytom z innych muzeów polskich, potem tworząc stopniowo kolekcje własne. Jednocześnie utraciło część zbiorów poniemieckich na rzecz innych muzeów warszawskich (szczególnie etnograficznych). Kopia posągu Bartolomeo Colleoniego z Wenecji, przez lata stojąca na dziedzińcu warszawskiej Akademii Sztuk Pięknych, oraz marmurowa kopia posągu Mojżesza Michała Anioła (tamże), były "darem" Szczecina dla stolicy, wziętym ze szczecińskiego muzeum.
Jesienią 1947 muzeum zyskało status placówki okręgowej i jako Muzeum Pomorza Zachodniego sprawowało opiekę merytoryczną nad muzeami zachodniopomorskimi. W 1970 w uznaniu ponadregionalnej wartości zbiorów zostało podniesione do rangi Muzeum Narodowego. W latach 70. szczecińskie Muzeum Narodowe wzbogaciło się o dalsze dwa gmachy: Ratusz Staromiejski (Muzeum Historii Szczecina) oraz budynek dawnej komendantury garnizonu twierdzy szczecińskiej, w którym dzisiaj mieści się Muzeum Sztuki Współczesnej.
Muzeum Narodowe w Szczecinie jest obecnie największą instytucją kultury w województwie zachodniopomorskim, sprawującą opiekę nad ponad 150 tys. obiektów, wśród których są arcydzieła sztuki średniowiecznej: Madonny z Dzieciątkiem z Gardna, najstarsze figury NMP na terenie Polski, romańskie kolumny z Kołbacza, krucyfiks z Kamienia Pomorskiego, "piękna Madonna" z Bukowa, cenne zabytki archeologiczne, w tym laska magiczna z poroża łosia sprzed 12 tys. lat z najstarszym przedstawieniem figuralnym na terenie Polski, zbiory nautologiczne, etnograficzne, a także cenne numizmaty. W szczecińskim muzeum znajduje się także największy w Polsce zbiór świadectw kultury materialnej krajów pozaeuropejskich - szczególnie cenna jest kolekcja sztuki afrykańskiej.
Od 1 stycznia 2010 w struktury Muzeum włączono dawną filię Muzeum Kolejnictwa w Warszawie z siedzibą w Gryficach.