W 133 r. p.n.e., po śmierci ostatniego króla Pergamonu, Hierapolis przeszło pod panowanie Rzymian. W 17 r. p.n.e. silne trzęsienie ziemi zniszczyło całe miasto. Odbudowane już jako miasto rzymskie ponownie zostało zniszczone przez silny wstrząs w 60 r., za panowania Nerona. Swój złoty okres przeżyło podczas sprawowania władzy przez Septymiusza Sewera i Karakallę.