W 1822 r. Karl Friedrich Schinkel zaproponował plan budowy, który drastycznie zmienił wygląd północnej części wyspy Spreeinsel. Poza wzniesieniem muzeum, plan Schinkela przewidywał konstrukcję wielu mostów oraz wyrównanie Kupfergraben. Kierownikiem komisji do spraw budowy muzeum został Wilhelm von Humboldt.

Jako pierwszy powstał budynek Starego Muzeum, wzniesiony w 1830 r. był zarazem pierwszym publicznym muzeum na terenie Prus. W 1859 r. otwarto dla zwiedzających Królewskie Muzeum Pruskie (dzisiejsze Nowe Muzeum). W 1876 r. powstała galeria narodowa (dzisiejsza Stara Galeria Narodowa), a w 1904 r. Muzeum Cesarza Fryderyka (obecnie Muzeum im. Bodego, które nową nazwę otrzymało w 1960 r., by uczcić niemieckiego historyka sztuki Wilhelma von Bode). W 1930 r. otwarto Muzeum Pergamońskie.

Pod koniec lat 70. XIX w. zaczęto używać nazwy Wyspa Muzeów dla określenia obszaru, na którym powstawały kolejne muzea.